אזילקט – רסג'ילין מזילאט: מידע מדעי על התרופה למחלת פרקינסון

מאת: ד"ר אורן כהן וד"ר שרון חסין, מרפאת פרקינסון והפרעות תנועה, מחלקה נוירולוגית והמרכז למדעי המוח, המרכז הרפואי ע"ש חיים שיבא, תל השומר. 

הקדמה: 

בפברואר 2005 אושרה לשימוש בארצות אירופה ובישראל התרופה אזילקט Azilect , (רסג'ילין מזילאט 1 מ"ג פעם ביום), פרי פיתוח ישראלי מקורי בחולי פרקינסון כמונוטרפיה (טיפול יחיד) בחולים עם מחלה התחלתית או בשילוב עם תרופות אחרות בחולי פרקינסון בשלבי ביניים ושלבים מתקדמים. הבקשה לאישור באירופה ובארצות הברית לוותה במסע פרסומי, שהדגיש כי לתרופה זו, בניגוד לתרופות האחרות המצויות בשימוש היום, יש לא רק השפעה על הסימפטומים של המחלה, אלא גם השפעה מגינה על תאי עצב היכולה להאט או לעצור את מהלך המחלה.

לאחרונה דווח כי מינהל המזון והתרופות הודיע ל"טבע" שהAgilect  (השם שינתן לה באמריקה) במתן פעם ביום ראויה לאישור. התרופה בשמה המסחרי Azilect אושרה לאחרונה לשימוש בישראל ומשווקת בבתי המרקחת אך טרם נכללה בסל הבריאות ועל כן אינה ממונת בשלב זה על ידי קופות החולים . אזילקט משווק כיום בישראל ובאנגליה, גרמניה, אוסטריה וארצות סקנדינביה. בקרוב ישווק גם בשאר מדינות אירופה. מטרת סקירה זו היא להציג את התרופה ולסכם את הידע הרפואי שפורסם בספרות הרפואית עד כה.

מחלת פרקינסון 

מחלת פרקינסון נגרמת עקב מוות תאים יוצרי דופאמין בחומר השחור שבגזע המוח. החסר בדופאמין הוא הגורם לביטויה הקליניים של המחלה הכוללים רעד, נוקשות שרירים, איטיות ובעיות יציבה.

גורמים רבים נחשבים כתורמים להתפתחות המחלה וכוללים גורמים תורשתיים וחיצוניים. בשנים האחרונות זוהו מספר גנים שמוטציות בהם גורמות לאותם מקרים נדירים של פרקינסון משפחתי וכן גנים אחרים הקשורים לנטייה לפתח את המחלה. הגורמים החיצוניים כוללים מגוון רעלנים סביבתיים, אשר אנשים עם פרופיל גנטי מסוים שיחשפו אליהם במהלך חייהם, יטו לפתח את המחלה. מנגנונים אפשריים המעורבים בתהליכי מוות של תאים דופאמינרגיים כוללים עומס חמצוני, רעילות עצבית של גלוטמט, הפרעה בתפקוד אברונים תאיים הקשורים בייצור אנרגיה (מיטוכונדריה) , הפרעה בשמירת המאזן התוך תאי של סידן או ברזל, או השרייה של תהליכי מוות תאי מתוכנן (אפופטוזיס).

רוב התרופות המשמשות כיום לטיפול במחלת פרקינסון מגבירות את הפעילות הדופאמינרגית במוח ובכך משפרות את הביטויים הקליניים התנועתיים של מחלה. הן כוללות מגוון תכשירי לבודופא, אגוניסטים דופאמינרגיים, תכשירים אנטי כולינרגיים, תכשירים אנטיגלוטמאטרגיים, מעכבי האנזים קטכול-O-מתיל טרנספרז ( (COMT ומעכבי האנזים מונואמין אוקסידז מסוג B ((MAO-B.

מן הראוי לציין שעד כה אין בידינו טיפול אשר לגביו הוכח באופן חד משמעי שהוא יכול להאט את התהליך המביא למות התאים הדופאמינרגיים ובאופן זה לשנות את מהלך המחלה. ישנם תכשירים בעלי תכונות נוגדות חמצון (ויטמינים E ו-C), מחזקי מיטוכונדריה (קו-אנזים Q10 ), נוגדי גלוטואמאט (אמנטדין) ועוד, אשר באופן תיאורטי עשויים להגן על תאי עצב (תכונה זה נקראת נוירופרוטקטיביות- neuroprotection) ואולם יכולתם להשפיע או להאט את ההידרדרות המחלה טרם הוכחה בניסיונות קליניים בעלי אמינות גבוהה בבני-אדם.

רסג'ילין

החומר רסג'ילין (N-propargyl-1-(R) aminoindan), הינו חומר שפותח על ידי צוות חוקרים מהטכניון בראשות פרופסור מוסא יודעים. רסג'ילין דומה במבנהו הכימי לתרכובת סלג'ילין (תרופה ותיקה ומקובלת לשימוש במחלת פרקינסון ומכונה גם יומקס). כמו הסלג'ילין גם הרסג'ילין הינו מעכב ייחודי ובלתי הפיך של האנזים MAO-B המפרק העיקרי של דופאמין בגרעיני הבסיס (האזור של התאים הדופאמינרגיים). לפי בדיקות מעבדה יעילות העיכוב ע"י רסג'ילין גבוהה פי 5-10 משל סלג'ילין, ויש לו יתרון נוסף- הוא אינו מתפרק כמו הסלג'ילין לאמפטאמין שהינו חומר מעורר ולמטאמפטאמין. ה-MAO-B מצוי בריכוז גבוה בתאים הדופאמינרגיים שם הוא ממלא תפקיד חשוב במטבוליזם של דופאמין: הוא אחראי על אחד ממסלולי הפרוק של דופאמין.

תמונה מספר 1: מבנה כימי של רסג'ילין Rasagiline (N-propargyl-1-(R) aminoindׁ)

רסג'ילין כטיפול למחלת פרקינסון

בשלבים מקדמים של הפיתוח ועוד בטרם נוסה בבני אדם, נבדקה השפעת רסג'ילין על השרידות של תאי עצב בתרביות רקמה. נמצא כי הוספת רסג'ילין לתרביות תאים ממוחות עוברי אדם וחולדה משפרת את החיות של תאים יוצרי דופאמין. בניסוי אחר הראו שמתן של רסג'ילין לעכברים וקופים שנחשפו לרעלן עצבי היוצר תסמונת פרקינסונית (הרעלן המסוכן MPTP שגרם למחלה חמורה בנרקומנים בשנות ה-80 ומאז משמש ליצירה של מודל למחלת פרקינסון בבעלי חיים) חלה ירידה משמעותית בשינויים הרקמתיים, הביוכימיים וההתנהגותיים של בעלי החיים.

ניסויים בבני-אדם

בדיקת בטיחות: 

השלב הראשון של הניסויים בבני אדם היה בדיקת בטיחות השימוש בתרופה. לאחר בדיקה בנבדקים בריאים, בטיחות התרופה נבדקה במספר רב של חולים במחלת פרקינסון במרכזים רפואיים בארץ, באירופה ובארצות הברית. בכל המקרים הוכח שהטיפול נסבל היטב, תופעות הלוואי היו מעטות ודומות לקבוצת הפלצבו (קבוצת חולים המשתתפים במחקר ומקבלים תרופת דמי-אינבו- כדור שאין בו תרופה) ולא נצפו תופעות לוואי חמורות.

בדיקת יעילות בחולים עם מחלה מוקדמת: 

השלב הבא היה לבדוק את יעילות התרופה והשפעתה על הסימפטומים המוטוריים של מחלת פרקינסון. ניסוי גדול לבדיקת יעילות ובטיחות התרופה היה ניסוי שכונה מחקר TEMPO. ניסוי זה היה רב מרכזי, אקראי, כפול סמיות ומבוקר פלצבו שאליו גויסו 404 חולי פרקינסון בשלב מוקדם. החולים חולקו אקראית לקבוצות שטופלו במשך 26 שבועות ברסג'ילין או פלצבו. שיפור ניכר בתפקוד המוטורי ובאיכות החיים נצפה בקבוצות החולים שטופלו בתרופה.

שני מחקרים גדולים של רסג'ילין בחולים עם מחלה מתקדמת יותר ותנודות מוטוריות הסתיימו לפני כשנה ותוצאותיהם פורסמו בכתבי עט מדעיים יוקרתיים. בשני המחקרים ה-LARGO , שכלל   687 חולים וה- ,PRESTOשבו השתתפו 472 חולים נמצאה הפחתה משמעותית, תלוית מינון, בזמן ה-OFF היומי בחולים שטופלו ב רסג'ילין לעומת חולים שטופלו בפלצבו. באחד המחקרים נצפה גם שיפור במדדים נוספים כדוגמת תפקוד מוטורי ומדד לביצוע פעולות היום-יום. התרופה נסבלה היטב ללא תופעות לוואי מיוחדות.

מתוצאות המחקרים שתוארו למעלה ניתן ללמוד, כי לרסג'ילין השפעה מיטיבה על הסימפטומים של המחלה. אולם, נשאלת השאלה האם השפעה זו הינה תוצאה של הגברת הפעילות הדופאמינרגית, כמו בתרופות אחרות, או שלפחות חלק מהשיפור הקליני נובע כתוצאה מהאטה של תהליך המחלה הבסיסי של מוות תאים דופאמינרגיים . על מנת לענות על שאלה זו בוצע מחקר שתוצאותיו פורסמו לאחרונה בכתב העת היוקרתי Archives of Neurology. מחקר זה, שהיווה המשך ישיר של מחקר , TEMPO תוכנן בשיטת ההתחלה הדחויה (.(Delayed start החולים במחקר חולקו לשלוש קבוצות כאשר החולים בשתי הקבוצות הראשונות טופלו מלכתחילה ברסג'ילין (במינונים שונים) בעוד שהחולים בקבוצה השלישית טופלו במשך כחצי שנה בפלצבו ורק לאחר מכן ב ברסג'ילין לחצי שנה נוספת. ההנחה הייתה כי אם לרסג'ילין השפעה סימפטומאטית בלבד הרי החולים שטופלו קודם בפלצבו וכעת ברסג'ילין ישתפרו עד לאותה רמה של החולים שטופלו ברסג'ילין מלכתחילה. אם לעומת זאת יש לרסג'ילין השפעה על מהלך המחלה ינוע השיפור בחולים אלו בקו מקביל לזה של החולים שטופלו ברסג'ילין מלכתחילה אך לא ידביק אותו. תוצאות הניסוי הראו כי הידרדרות המוטורית הייתה איטית יותר באופן מובהק בחולים שטופלו מלכתחילה ברסג'ילין דבר היכול לכוון לכך שלרסג'ילין יש השפעה להאטת מהלך המחלה.

מנגנון פעולה משוער: 

המחקרים שתוארו לעיל מעלים את האפשרות כי יתכן ולתרופה יש השפעה להאטת מהלך מחלת הפרקינסון. נראה כי השפעה שכזו, אם אכן היא קיימת, אינה תלויה ביכולת התרופה לעכב את האנזים MAO-B והוצעו מספר מנגנונים להסבירה כולל שפעול של חלבונים המגינים על התא מפני תוצרי חמצון מזיקים, הקטנת פעילות מעוררת של גלוטמאט. שיפור שרידות של תאי עצב על ידי עידוד יצירת חומרים המסייעים לשגשוג וצמיחת תאים או שיפור תקשורת בין תאים .

צפי לעתיד:

הניסיונות שבוצעו עד כה מראים כי לרסג’ילין השפעה סימפטומאטית קלה בחולי פרקינסון ומבחינה זו אין הוא עולה ככל הנראה על התרופות הקיימות כיום לטיפול במחלה. עם זאת למרות שהדבר לא הוכח באופן חד משמעי מעלים תוצאות המחקרים את האפשרות שטיפול בתרופה יוכל להגן על תאי העצב ולהאט את התקדמות המחלה. כמו כן מוקדם עדיין לקבוע האם התרופה בטוחה דיה שכן אין די בניסויים שבוצעו עד כה כדי לאתר תופעות לוואי נדירות אך חמורות. לשם כך ידרוש מעקב שלאחר שיווק (postmarketing) במספר רב של מטופלים ולאורך זמן.

סיכום: 

רסג'ילין, מעכב חזק, סלקטיבי ובלתי הפיך של ,MAO-B הראה יעילות ובטיחות קצרת טווח בטיפול בחולי פרקינסון מוקדם ותוצאות מניסויים מצביעות על אפשרות שהתרופה תהייה יעילה לא רק כטיפול סימפטומטי אלא גם תוכל להשפיע על מהלך המחלה. עם זאת השפעה אפשרית זו טרם הוכחה באופן חד משמעי כמו גם בטיחותה של התרופה בטיפול לטווח ארוך. ניסיונות בטיפול בכמות גדולה של חולים ולאורך זמן יוכלו לתת תשובות לשאלות אלו ויקבעו את מקומה של התרופה באסטרטגית הטיפול העתידית בחולים עם מחלת פרקינסון.

an

דלג לתוכן
הגעת לתפריט הנגישות, לחץ ENTER על מנת לדלג על התפריט.