DBS כטיפול בפרקינסון נחשב טיפול יעיל ביותר על מנת להקל על סיבוכים מוטוריים של טיפול תרופתי לפרקינסון, כגון תנודתיות מוטורית (תופעת ON OFF ) עמידות לטיפול , דיסקינזיות קשות , או רעד קשה ועמיד לטיפול תרופתי . בנוסף, במקרים בהם טיפול תרופתי, בייחוד מקבוצת אגוניסטים לדופמין (סיפרול, רקוויפ), גורם לסיבוכים כגון הפרעה בוויסות דחפים (הימורים, היפרסקסואליות, אכילה כפייתית ועוד ) יש מקום לטיפול בDBS שמאפשר פעמים רבות להוריד את מינוני התרופות הללו. טיפול בDBS לא צפוי לשפר הפרעות בשווי משקל, קיפאון בהליכה שלא חולף תחת טיפול תרופתי, דמנציה, הפרעות פסיכו-קוגניטיביות קשות ולא מאוזנות  ועל כן מצבים אלו נחשבים התווית נגד לטיפול בDBS. בנוסף, הטיפול לא נמצא יעיל בצורה משמעותית להפרעות בליעה  וכאב במחלת פרקינסון  והשפעותיו משתנות לגבי שינה ותפקוד סוגרים. החלטה על טיפול בDBS, בדומה להחלטה על טיפולים רפואיים אחרים, נגזרת מאיזון בין יתרונותיו של הטיפול לבין סיבוכים מהניתוח עצמו (דימום , זיהום וכדומה) או מהקיצוב עצמו (הפרעות בדיבור, שינויי מצב רוח והתנהגות, הפרעות הליכה  ועוד). ההבדל הוא שניתוח הוא הליך הפיך פחות מטיפול תרופתי.

כישלון של טיפול בDBS מתבסס על גורמים שונים, ביניהם בחירה של מועמדים לא מתאימים לטיפול ועל כן טרם הניתוח נעשות הערכות שקיימות במרכזים בכל העולם וכוללות: הדמיה, הערכה של תפקוד מוטורי,  קוגניטיבי ופסיכיאטרי. עם זאת, ההערכות הנ"ל אורכות זמן ויכולות לגרום לסטרס נפשי למטופל ולסובבים אותו  (קונטרינו, 2019).

גורמים נוספים שמשפיעים על החלטה לגבי טיפול בDBS כוללים מחלות רקע (משפיעות על סיכון ניתוחי לדוגמא), גיל המטופל (לפי מחקרים שונים משפיע על סיכון ניתוחי כמו על רווח אפשרי מהניתוח), שנות מחלה ועוד.

מספר מאמרים התייחסו לקריטריונים שיצביעו על אותם מטופלים להם מתאים הטיפול בDBS, אך הקריטריונים הללו הדגימו רגישות טובה וסגוליות נמוכה יחסית. במילים אחרות, מי שעומד בקריטריונים אכן ישתפר, ככל הנראה, בעקבות הניתוח, אולם מי ש"לא עומד" בקריטריונים יכול אף הוא להשתפר במקרים מסוימים בעקבות ניתוח DBS לפרקינסון (מונהוז, 2016).

בשנים האחרונות חלו התפתחויות באבחון ובטיפול בפרקינסון וברפואה בכלל שמשפיעים גם הם על קהל היעד לטיפול בDBS .

בזכות האבחון המוקדם יותר מטופלים מגיעים לטיפול תרופתי ולסיבוכים מוטורים בשלבים מוקדמים יותר מבעבר.  מזוהים היום  "סוגים" שונים של פרקינסון המאופיינים בגנטיקה/ אופי תסמינים/מהלך מחלה ייחודי .  נשאלת השאלה האם הטיפול יעיל יותר ומומלץ למטופלים עם פרקינסון דווקא מסוג מסוים ופחות לאחרים ועד כמה משמעותית התרומה של מאפייני פרקינסון מסוימים. זה המקום לציין כי הטיפול התסמיני בפרקינסון מבוסס על עקרונות מקובלים ומוכחים בספרות הרפואית ועם זאת משתנה מאדם לאדם: כך שמשמש למעשה דוגמא ל"רפואה מותאמת אישית".

הטיפול בDBS הוא כבר פרקטיקה רפואית מתוקפת וידועה בעולם בכלל ובישראל בפרט ועל כן מצד אחד יש יותר בטחון ופחות "חשש" להציע אותו למטופלים ובנוסף ישנם יותר ויותר מרכזים ומומחים שעוסקים בו מבעבר. הנגשת המידע בעולם המודרני גם היא הביאה לכך שהטיפול מוכר הרבה יותר לקהל המטופלים והציבור הכללי.

מהצד האחר, קיים כיום דיון ער בארץ ובעולם לגבי צורך בעדכון וחידוד הקריטריונים לטיפול בDBS  למטופלים עם מחלת פרקינסון כך שמטופלים שאכן יכולים ליהנות ממנו ולשפר את איכות חייהם יזכו לכך ומצד שני שמטופלים שאינם צפויים להשתפר במידה שהתועלת בה עולה על ה"נזק" הפוטנציאלי לא יופנו לטיפול. כל זאת כמובן בכפוף למידע שהתקבל ממחקרים שבדקו תוצאות ארוכות טווח של מטופלים שעברו את הניתוח.

דוגמא אחת היא גיל המטופל. בעוד שבמרכזים רבים בעולם הניתוח אינו מומלץ למטופלים מעל גיל 70 או אפילו 65, בארץ נחשף לאחרונה בתקשורת סיפורו של מטופל שעבר את הניתוח בגיל מבוגר מ70 ועם תוצאות (לפחות לטווח קצר) טובות.

עניין נוסף שעלה לדיון בספרות העולמית ושאנו נחשפים אליו פעמים רבות במרפאות הוא הציפיות / האכזבות. הטיפול בDBS הוא טיפול תסמיני כמו טיפול תרופתי לפרקינסון ואינו משנה מהלך המחלה.

"ניתוח מח", "אדם ביוני" הם ביטויים משמעותיים שגורמים לעיתים להטיה מחשבתית-רגשית מסוימת לכך שבכל זאת מדובר בטיפול עם יכולות השפעה גבוהות יותר ממה שניתן להשיג בשיטות טיפול אחרות. על כן במקרים בהם יש שיפור מסוים אולם אין היעלמות מוחלטת של תסמינים/במקרה של תופעות לואי / במקרים של שיפור תפקודי לתקופה קצרה שלאחריה מופיעים תסמינים אחרים שאינן מוטורים או שהם מוטורים אולם לא נשלטים בצורה טובה על ידי DBS (כדוגמת קיפאון בהליכה/נפילות/ירידה קוגניטיבית/אפאתיה/ישנוניות ועוד), עלולה להיווצר אכזבה מרה מהטיפול.

הטיפול בDBS דורש שיתוף פעולה ומחויבות מהמטופל ומהסובבים אותו . מטופלים רבים מספרים שהניתוח עצמו הוא חוויה קשה וטראומתית מאד. לאחר הניתוח יש להגיע למספר מפגשים בהם הקוצב מופעל באופנים שונים עם השפעה מגוונת על התסמינים, עד למצב בו הDBS פועל ומשיג הקלה בתסמינים באופן מספק (גם אם לא מושלם) וכל זאת בשילוב עם שינויים תרופתיים. לעיתים המטופלים מתבקשים לעשות באופן אקטיבי שינויים בתפקוד המכשיר ולדווח על תוצאות. יש ללמוד לתפעל את הקוצב לשם כך ויש לעקוב אחר מתח סוללת הDBS בעזרת שלט ידני בבית או לחלופין להטעין את הקוצב בפרקי זמן קצובים.

לסיכום, הטיפול בDBS הוא טיפול יעיל מאד בתנאים מסוימים. ההצלחה של הטיפול תלויה בגורמים רבים, כולל תיאום ציפיות מפורט עם המטופל לפני הטיפול. תלויה ועומדת השאלה מיהם המועמדים להם הניתוח עוזר. הרושם הוא שהמגמה היא לעשות רביזיה בקריטריונים הקיימים  ולנסות לדייק יותר בבחירת המועמדים לטיפול כדי לשפר את איכות החיים שלהם בצורה הטובה ביותר. בסתיו 2021 יתקיימו כינוסים חשובים בעולם הפרקינסון – כנס החברה לפרקינסון והפרעות תנועה העולמי והכינוס הישראלי של החברה להפרעות תנועה ובוודאי  שהנושא הנ"ל יידון בהם בהרחבה.

קיימים שני אתרי מטרה עיקריים לגרייה מוחית עמוקה כטיפול תסמיני לפרקינסון: גרעין סאב-תלמי (STN ) וגרעין בשם גלובוס פאלידוס פנימי (GPI ).

ניתוחי DBS  לשני הגרעינים הללו קיימים כבר מהמאה הקודמת עם אחוזי הצלחה משמעותיים אולם קיים "ויכוח" האם יש עדיפות לאחד על פני השני מבחינת יעילות ומבחינת תופעות הלואי.  נעשו מחקרים רבים שבדקו את הנושא אולם לא הייתה ביניהם אחידות מבחינת שיטות המחקר, דבר שגרם לקושי ניכר בהכרעה.

לרוב, המחקרים עסקו בסוג אחד בלבד של אתר מטרה GPI או STN , במחקרים שונים נבחרו מטופלים עם תסמינים שונים של פרקינסון (פרקינסון מסוג "רעד דומיננטי" לעומת פרקינסון מסוג "נוקשות-איטיות" ). נעשו מחקרים שהשוו בין מטופלים עם וללא ניתוח כלל לעומת מחקרים שבדקו רק מטופלים שעברו השתלת DBS ועקבו אחריהם, מטופלים שהושתלו עם אלקטרודה אחת /שתי אלקטרודות. תקופת המעקב לאחר הניתוח השתנתה בין המחקרים, היו הבדלים במספר הנבדקים שנכללו בכל מחקר וכדומה. חלק מהמחקרים ניסה לתת תשובה יותר מדויקת על ידי השוואה מכוונת בין מטופלים שמועמדים לניתוח DBS ונבחרו באופן אקראי לקבל אלקטרודות מוחיות לSTN או לGPI אולם גם כשנעשתה השוואה כזו, התקבלו תוצאות שונות לגבי העליונות של אתר מטרה אחד לעומת השני.

הבסיס לקיומו של הוויכוח טמון במספר הבדלים עקרוניים בין גרייה עמוקה של STN לעומת  GPI, ולרב בהתייחסות לגירוי דו צדדי (מרב המטופלים בגרייה מוחית עמוקה מושתלים כיום עם אלקטרודות בשני צידי המח) . כאשר מטפלים בגרייה מוחית עמוקה לSTN מתרחש תהליך מקביל של ירידה במינון לבודופה אולם גרייה של הGPI פעמים רבות לא מביאה לירידה משמעותית במינון לבודופה. אחת הסיבות לכך היא שגירוי GPI גורם לאפקט נוגד דיסקינזיה ומאפשר המשך טיפול בלבודופה ללא שינוי משמעותי ,  ואילו על מנת להוריד דיסקינזיה בגריית STN יש צורך להוריד מינון לבודופה.  מאידך,  גרייה של STN משפרת את תסמיני הOFF כך שניתן לרדת במינון לבודופה ללא החמרה תסמינית. לגבי תופעות לואי אפשריות של שינויי מצב רוח ושינויים קוגניטיביים – לא נמצאו הבדלים משמעותיים בין GPI לSTN  אולם הפרעה בדיבור ככל הנראה יותר נפוצה לאחר STN DBS.

היו מחקרים שבדקו גירוי אתרים אחרים כגון PPI לקפאון בהליכה אולם לא הראו תוצאות חד משמעיות של שיפור בהליכה ולכן נחשבים כיום לניסיוניים בלבד.

בשנים האחרונות החוקרים מנסים להתמקד בתת אוכלוסיות עם  פרופיל תסמינים מסוים  ולבחון השפעה של DBS עליהם כך שניתן יהיה לכוון את הטיפול בצורה יותר אישית לכל מטופל.

לדוגמא: מחקר ראשוני (PILOT STUDY )  שבדק גרייה מוחית עמוקה לSTN בצד אחד של המח  וGPI לצד השני ב8 מטופלים מבוגרים יחסית ושיש להם אסימטריה ברורה בין צידי הגוף או כאלה שהיו להם תסמיני קו אמצע-גו משמעותיים (דיבור, קימה, הליכה, שווי משקל ). גרייה של ה STN נעשתה  לצד החמור מבחינת תסמינים מוטורים וGPI לצד השני. במקרים בהם היו תסמיני גו חמורים GPI נבחר למח הימני וSTN למח השמאלי. כאשר עקבו אחריהם במשך שנה, הודגם שיפור במדדים של איכות חיים ובדיקה מוטורית בזמני OFF ןON. מחקרים אחרים בדקו השתלת אלקטרודה אחת שמגרה בבת אחת שני אתרים מוחיים : אתר מטרה אחד VIM (גרעין קדמי מוטורי של התלמוס) בו משתמשים בטכניקה של צריבה או גרייה מוחית עמוקה לרעד ראשוני (ET ) ולאתא מטרה שני שהוא הSTN . החוקרים מצאו שיש שליטה טובה על רעד ועל מדדים פרקינסונים אצל המטופלים המושתלים , ובנוסף שהפרוצדורה בטוחה על אף שמבחינה ניתוחית היא נעשית באופן מעט שונה מהשתלת STN בלבד. אפשרות נוספת שנבדקת היא גירוי בו-זמני של GPI ו STN באותו צד של המח.

לסיכום, שני האתרים העיקריים המשמשים לגרייה מוחית עמוקה בפרקינסון הם בעלי פרופיל יעילות ובטיחות דומים אם כי כנראה לא זהים. יש מקום לשקול השתלה של אלקטרודות המכוונות לאתרים שונים אצל אותו מטופל וייתכן כי באוכלוסיות מסוימות של מטופלים תהיה עדיפות ל"גיוון" באתרי השתלה לעומת השתלה דו-צדדית לאותו אתר מוחי. אסייג את הנאמר בכך שרב המחקרים עליהם התבססו עד היום לא נעשו באלקטרודות רב כיווניות וללא הקלטת גלי בטא מאתר ההשתלה לאחר הניתוח. יש לקוות  שמחקרים עתידיים יוסיפו מידע לגבי יעילות ובטיחות השתלת אלקטרודות לאתרים הנ"ל לטיפול בתסמיני מחלת פרקינסון.

מקורות:

Globus Pallidus Internus (GPi) Deep Brain Stimulation for Parkinson’s Disease: Expert Review and Commentary. Ka Loong Kelvin Au . Joshua K. Wong . Takashi Tsuboi Robert S. Eisinger . Kathryn Moore . Janine Lemos Melo Lobo Jofili Lopes. Marshall T. Holland . Vanessa M. Holanda . Zhongxing Peng-Chen .Addie Patterson . Kelly D. Foote . Adolfo Ramirez-Zamora .Michael S. Okun . Leonardo Almeida. Neurol Ther https://doi.org/10.1007/s40120-020-00220-5.

Subthalamic nucleus versus globus pallidus bilateral deep brain stimulation for advanced Parkinson’s disease (NSTAPS study): a randomised controlled trial. Vincent J J Odekerken, Teus van Laar, Michiel J Staal, Arne Mosch, Carel F E Hoff mann, Peter C G Nijssen, Guus N Beute, Jeroen P P van Vugt, Mathieu W P M Lenders, M Fiorella Contarino, Marieke S J Mink, Lo J Bour, Pepijn van den Munckhof, Ben A Schmand, Rob J de Haan, P Richard Schuurman, Rob M A de Bie. Lancet Neurol. http://dx.doi.org/10.1016/S1474-4422(12)70264-8.

Combined Unilateral Subthalamic Nucleus and Contralateral Globus Pallidus Interna Deep Brain Stimulation for Treatment of Parkinson Disease: A Pilot Study of Symptom-Tailored Stimulation. Chencheng Zhang,  LinbinWang, Wei Hu, TaoWang, Yijie Zhao, Yixin Pa , Leonardo Almeida, Adolfo Ramirez-Zamora, Bomin Sun, Dianyou Li. NeurosurgeryDOI:10.1093/neuros/nyaa201.

שלום לכולם,

אני שמחה לפתוח את הבלוג בנושא DBS לפרקינסון לחברי העמותה.

בהמשך לפאנל מומחים שכלל גם טיפול בDBS ושנערך בחודש האחרון חשבתי להתחיל בתיאור ההתפתחות של הטכנולוגיה הזו.

הניתוחים הנוירוכירוגים הראשונים להפרעות תנועה החלו בתחילת המאה ה-20 וכללו צריבה (הרס אזורים) של המערכת המוטורית (מערכת ששולטת על הפעלת השרירים), מתוך מחשבה שהחלשה של השרירים תביא גם לירידה בתסמינים המוטוריים של פרקינסון  (רעד, איטיות, נוקשות).

כתוצאה מתופעות לואי קשות ולא רצויות של פגיעות במערכת המוטורית ותגליות שהובילו להבנה טובה יותר של תפקיד מבנים עמוקים יותר במח. התפתחו בסופו של דבר בשנות ה40' של המאה הקודמת  ניתוחים שנקראים "ניתוחים סטראוטקטיים" בהם יש שימוש במסגרת שעוזרת למנתח להגיע בעזרת אלקטרודות עומק לאיזור מוחי מבוקש (במקרה של מחלת פרקינסון בתחילה הכוונה לאיזור המכונה "גרעיני הבסיס" ). במהלך הניתוח האלקטרודות מקליטות דפוסי פעילות חשמלית מוחית שמסייעת להבדיל בין איזורים שכנים במח, בהמשך האלקטרודות מעבירות זרם חשמלי (צריבה/אבלציה) לאיזור המטרה (כלומר האיזור בגרעיני הבסיס שגורם לרעד, איטיות ונוקשות) על מנת ליצור בו נזק קבוע.

ההתפתחות של טיפול תרופתי יעיל למחלת פרקינסון באמצעות לבודופה הוביל לירידה קיצונית במספר הפרוצדורות הניתוחיות להתויה של ופרקינסון במהלך שנות ה-70'  מתוך מחשבה שבהשוואה לניתוח, הטיפול בלבודופה אינו יקר, הרבה יותר בטיחותי ומאד יעיל בשיפור תסמיני פרקינסון.

אולם בשנות ה-80' ההכרה במגבלות הטיפול התרופתי בטווח הארוך (תנודתיות מוטורית, דיסקינזיה) ביחד עם התפתחות מדעית וטכנולוגית שכללה: שיטות הדמיה משופרות, הבנה טובה יותר של תפקוד המח במחלת פרקינסון וכתוצאה מכך זיהוי מטרות אנטומיות (איזורים מוחיים)  טובות יותר לטיפול נוירוכירוגי, העלו מחדש את קרנו של הטיפול הניתוחי.

ההתקדמות הטכנולוגית נבעה בין השאר מפיתוח קוצבים למטרות אחרות ברפואה לדוגמא: קוצב לב בקרדיולוגיה. שימוש בקוצב (מקור אנרגיה המעביר זרם חשמלי)  בנוירוכירוגיה החל מתחום של טיפול בכאב בלתי נשלט ובהמשך עבר לתחומים אחרים בנוירולוגיה (כמו פרקינסון והפרעות תנועה).

התקדמות הידע במבנה ותפקוד של גרעיני הבסיס שאחראים לתסמינים של מחלת פרקינסון, קיבלה תנופה כתוצאה מפיתוח מודל של מחלת פרקינסון בחיות.

במקביל להתפתחויות אלה מספר קבוצות נוירוכירוגים וחוקרים בעולם שהמפורסם בהם הוא נוירוכירוג צרפתי בשם אליס לואי בנאביד, שמו לב לתופעה חדשה. במהלך ניתוח לטיפול ברעד ראשוני או בפרקינסון,  כאשר האלקטרודות המוחיות  העבירו זרם חשמלי בעוצמה נמוכה (= גריה מוחית עמוקה אשר לא גורמת נזק קבוע לאיזורים במח) ובתדירות גבוהה הושג שיפור משמעותי ברעד או תסמיני פרקינסון מוטורים אחרים.

קבוצת חוקרים בראשותו של בנאביד השתמשו בשיטה הזו של העברת זרם חשמלי בעוצמה נמוכה לטיפול בכאב עמיד והחלו לאמץ אותה בתדירות גוברת והולכת לטיפול ברעד ראשוני או פרקינסון  משנת 1987 לערך. אותה קבוצה צרפתית החלה לערוך מחקרים קליניים מבוקרים  בגריה מוחית עמוקה לפרקינסון ורעד ראשוני ותוצאות המחקרים הצביעו על שיפור ניכר עד היעלמות רעד לחלוטין אצל המטופלים.

מכאן קצרה הדרך למחקרים נוספים שאכן הראו שטיפול בגריה מוחית עמוקה לפרקינסון הינה טיפול יעיל ועם בטיחות שהולכת ומשתפרת לחולי פרקינסון.

בשנת 1987 אושר טיפול בקוצב מח חד צדדי לטיפול במחלת פרקינסון עם רעד קשה על ידי הFDA בארה"ב. בשנת 2002 כשפרופיל הבטיחות של הטיפול היה מוכח הFDA אישר את הטיפול למצבים אחרים של פרקינסון שכוללים לא רק רעד קשה.

התחום של גריה מוחית עמוקה לטיפול בפרקינסון ממשיך להתקדם ולהשתכלל כל הזמן מבחינת דיוק בהדמיה, באיתור האיזורים המוחיים בניתוח ולאחר הניתוח, בחומרה שקשורה לקוצב המוחי (אלקטרודות, סוללה), בתוכנות המשמשות לקיצוב עצמו ועוד.

בפוסטים הבאים אתייחס יותר לתהליך הקיצוב, לאיזורים במח שמעורבים בקיצוב ולפיתוחים בחומרה ובתוכנה.

מקורות:

Deep brain stimulation: An overview of history, methods, and future developments. Laurie Pycroft, John Stein and Tipu Aziz. Brain and Neuroscience Advances. 2018 ;Volume 2: 1–6.

A history of deep brain stimulation: Technological innovation and the role of clinical assessment tools. John Gardner. Social Studies of Science. 2013; 43(5) 707–728

The History and Future of Deep Brain Stimulation Jason M. Schwalb and Clement Hamani. Neurotherapeutics: The Journal of the American Society for Experimental euroTherapeutics. Vol. 5, 3–13, January 2008