Azilact - mesilato de rasagilina: información científica sobre el fármaco para la enfermedad de Parkinson

Por: Dr. Oren Cohen y Dra. Sharon Hassin, Clínica de Parkinson y Trastornos del Movimiento, Departamento de Neurología y Centro de Neurociencia, Centro Médico Haim Sheba, Tel Hashomer. 
Introducción: 

En febrero de 2005, el fármaco Azilect (mesilato de rasagilina 1 mg una vez al día) fue aprobado para su uso en países europeos e Israel, fruto de un desarrollo original israelí en pacientes con Parkinson como monoterapia (tratamiento único) en pacientes con enfermedad temprana o en combinación con otros fármacos en pacientes de Parkinson en estadios intermedios y avanzados La solicitud de aprobación en Europa y Estados Unidos estuvo acompañada de una campaña publicitaria, en la que se destacaba que este fármaco, a diferencia de los otros fármacos en uso hoy en día, no solo tiene un efecto sobre los síntomas de la enfermedad, sino también un efecto protector sobre las células nerviosas que puede ralentizar o detener el curso de la enfermedad.

Recientemente se informó que la Administración de Drogas y Alimentos informó a "Teva" que Agilect (el nombre que se le dará en Estados Unidos) administrado una vez al día merece aprobación. El medicamento con el nombre comercial Azilect fue aprobado recientemente para su uso en Israel y se comercializa en farmacias, pero aún no se ha incluido en la canasta de salud y, por lo tanto, los fondos de seguro médico no lo prescriben en esta etapa. Azilect se comercializa actualmente en Israel e Inglaterra, Alemania, Austria y los países escandinavos. Próximamente se comercializará también en otros países europeos. El propósito de esta revisión es presentar el medicamento y resumir el conocimiento médico publicado en la literatura médica hasta el momento.

enfermedad de Parkinson 

La enfermedad de Parkinson es causada por la muerte de las células productoras de dopamina en la sustancia negra del tronco encefálico. La falta de dopamina es la causante de las manifestaciones clínicas de la enfermedad, que incluyen temblores, rigidez muscular, lentitud y problemas posturales.

Se considera que muchos factores contribuyen al desarrollo de la enfermedad e incluyen factores hereditarios y externos. En los últimos años se han identificado varios genes en los que las mutaciones causan esos raros casos de Parkinson familiar, así como otros genes asociados a la tendencia a desarrollar la enfermedad. Los factores externos incluyen una variedad de toxinas ambientales, a las que las personas con un determinado perfil genético estarán expuestas durante su vida, tenderán a desarrollar la enfermedad. Los posibles mecanismos involucrados en los procesos de muerte de las células dopaminérgicas incluyen el estrés oxidativo, la neurotoxicidad del glutamato, la interrupción de la función de los orgánulos celulares relacionados con la producción de energía (mitocondrias), la interrupción del mantenimiento del equilibrio intracelular de calcio o hierro, o la inhibición de la actividad celular programada. procesos de muerte (apoptosis).

La mayoría de los medicamentos utilizados hoy en día para tratar la enfermedad de Parkinson aumentan la actividad dopaminérgica en el cerebro y, por lo tanto, mejoran las manifestaciones clínicas de movimiento de la enfermedad. Incluyen una variedad de preparaciones de levodopa, agonistas dopaminérgicos, preparaciones anticolinérgicas, preparaciones antiglutamatérgicas, inhibidores de la enzima catecol-O-metiltransferasa (COMT) e inhibidores de la enzima monoamino oxidasa tipo B (MAO-B.

Cabe señalar que hasta el momento no disponemos de un tratamiento que haya demostrado de forma inequívoca que sea capaz de ralentizar el proceso que lleva a la muerte de las células dopaminérgicas y así cambiar el curso de la enfermedad. Existen preparados con propiedades antioxidantes (vitaminas E y C), fortalecedores de la mitocondria (coenzima Q10), antagonistas del glutamato (amantadina) y más, que teóricamente pueden proteger las células nerviosas (esta característica se denomina neuroprotección), pero su capacidad de afectar o ralentizar el deterioro de la enfermedad aún no ha sido probado en ensayos clínicos altamente confiables en humanos.

rasagilina

La sustancia rasagilina (N-propargyl-1-(R) aminoindan), es una sustancia desarrollada por un equipo de investigadores del Technion dirigido por el profesor Moussa Zaim. La rasagilina es similar en su estructura química al compuesto selegilina (un fármaco antiguo y aceptado para su uso en la enfermedad de Parkinson y también conocido como Yomax). Al igual que la selegilina, la rasagilina también es un inhibidor único e irreversible de la enzima MAO-B que descompone la dopamina en los ganglios basales (la región de las células dopaminérgicas). Según las pruebas de laboratorio, la eficacia de inhibición de la rasagilina es de 5 a 10 veces mayor que la de la selegilina, y tiene otra ventaja: no se descompone como la selegilina en anfetamina, que es un estimulante y metanfetamina. alta concentración en las células dopaminérgicas allí Juega un papel importante en el metabolismo de la dopamina: es responsable de una de las vías de liberación de dopamina.

Imagen número 1: Estructura química de rasagilina (N-propargyl-1-(R) aminoind)
Rasagilina como tratamiento para la enfermedad de Parkinson

En las primeras etapas de desarrollo y antes de que se probara en humanos, se probó el efecto de la rasagilina sobre la supervivencia de las células nerviosas en cultivos de tejidos. Se encontró que la adición de rasagilina a cultivos celulares de cerebros fetales humanos y de ratas mejora la viabilidad de las células productoras de dopamina. En otro experimento, demostraron que la administración de rasagilina a ratones y monos que estuvieron expuestos a una neurotoxina que crea el síndrome de Parkinson (la peligrosa toxina MPTP que causó una enfermedad grave en los drogadictos en la década de 80 y que desde entonces se ha utilizado para crear un modelo para la enfermedad de Parkinson en animales) resultó en una disminución significativa en los cambios tisulares, bioquímicos y de comportamiento de los animales.

Experimentos humanos

Verificación de seguridad: 

La primera etapa de los ensayos en humanos fue probar la seguridad del uso de la droga. Después de probar en sujetos sanos, la seguridad del fármaco se probó en un gran número de pacientes con enfermedad de Parkinson en centros médicos de Israel, Europa y Estados Unidos. En todos los casos se comprobó que el tratamiento fue bien tolerado, los efectos secundarios fueron pocos y similares al grupo placebo (un grupo de pacientes que participan en el estudio y reciben una pastilla demi-inbo que no contiene fármaco) y no se observaron efectos secundarios graves.

Prueba de eficacia en pacientes con enfermedad temprana: 

El siguiente paso fue probar la eficacia del fármaco y su efecto sobre los síntomas motores de la enfermedad de Parkinson. Un gran experimento para probar la eficacia y la seguridad de la droga fue un experimento llamado estudio TEMPO. Este ensayo fue un ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo en el que se reclutaron 404 pacientes con Parkinson en etapa temprana. Los pacientes se dividieron aleatoriamente en grupos tratados durante 26 semanas con rasagilina o placebo. Se observó una marcada mejoría en la función motora y la calidad de vida en los grupos de pacientes tratados con el fármaco.

Dos grandes estudios de rasagilina en pacientes con enfermedad más avanzada y fluctuaciones motoras se completaron hace aproximadamente un año y sus resultados se publicaron en prestigiosas revistas científicas. En los dos estudios, LARGO, que incluyó a 687 pacientes, y PRESTO, en el que participaron 472 pacientes, se encontró una reducción significativa dependiente de la dosis en el tiempo OFF diario en pacientes tratados con rasagilina en comparación con pacientes tratados con placebo. En uno de los estudios también se observó una mejora en otros índices como la función motora y un índice para realizar las actividades diarias. El fármaco fue bien tolerado sin efectos secundarios especiales.

De los resultados de los estudios descritos anteriormente, se puede aprender que la rasagilina tiene un efecto beneficioso sobre los síntomas de la enfermedad. Sin embargo, surge la pregunta de si este efecto es el resultado del aumento de la actividad dopaminérgica, como en otras drogas, o si al menos parte de la mejoría clínica resulta de la ralentización del proceso básico de la enfermedad de muerte celular dopaminérgica. Para dar respuesta a esta pregunta se ha llevado a cabo un estudio cuyos resultados se han publicado recientemente en la prestigiosa revista Archives of Neurology. Este estudio, que fue una continuación directa del estudio TEMPO, se diseñó utilizando el método de inicio diferido en rasagilina durante otros seis meses. Se supuso que si la rasagilina solo tiene un efecto sintomático, entonces los pacientes que fueron tratados previamente con placebo y ahora con rasagilina mejorará al mismo nivel que los pacientes que fueron tratados con rasagilina en primer lugar.Si, por otro lado, rasagilina tiene un efecto en el curso de la enfermedad El movimiento de mejoría en estos pacientes es paralelo al de los pacientes tratados con rasagilina desde el principio, pero no lo infectarán Los resultados del experimento mostraron que el deterioro motor fue significativamente más lento en los pacientes que fueron tratados con rasagilina desde el principio, lo que podría indicar que la rasagilina tiene un efecto en la desaceleración el curso de la enfermedad.

Mecanismo de acción estimado: 

Los estudios descritos anteriormente plantean la posibilidad de que el fármaco pueda tener un efecto en la desaceleración del curso de la enfermedad de Parkinson. Parece que tal efecto, si es que existe, no depende de la capacidad del fármaco para inhibir la enzima MAO-B, y se han propuesto varios mecanismos para explicarlo, incluida la acción de proteínas que protegen a la célula de los productos de oxidación nocivos. , reduciendo la actividad estimulante del glutamato. Mejorar la supervivencia de las células nerviosas fomentando la creación de sustancias que ayuden a la proliferación y crecimiento de las células o mejorando la comunicación entre células.

Mirando hacia el futuro:

Las pruebas realizadas hasta el momento muestran que la rasagilina tiene un efecto sintomático leve en los pacientes de Parkinson y, en este sentido, probablemente no sea superior a los fármacos actualmente disponibles para el tratamiento de la enfermedad. Sin embargo, aunque esto no se ha demostrado de forma inequívoca, los resultados de los estudios plantean la posibilidad de que el tratamiento con el fármaco pueda proteger las células nerviosas y ralentizar la progresión de la enfermedad. Además, todavía es demasiado pronto para determinar si el medicamento es lo suficientemente seguro, ya que hasta el momento no se han realizado suficientes ensayos para detectar efectos secundarios raros pero graves. Esto requerirá un seguimiento posterior a la comercialización en un gran número de pacientes ya lo largo del tiempo.

Resumen: 

La rasagilina, un inhibidor fuerte, selectivo e irreversible de la MAO-B, ha demostrado eficacia y seguridad a corto plazo en el tratamiento de pacientes con Parkinson temprano, y los resultados de los experimentos indican la posibilidad de que el fármaco sea efectivo no solo como tratamiento sintomático, pero también puede influir en el curso de la enfermedad. Sin embargo, este posible efecto aún no ha sido probado de forma inequívoca, así como la seguridad del fármaco en el tratamiento a largo plazo. Los experimentos en el tratamiento de un gran número de pacientes y con el tiempo podrán dar respuesta a estas preguntas y determinar el lugar del fármaco en la futura estrategia de tratamiento para pacientes con enfermedad de Parkinson.