Azilact - rasagiline mesylate: معلومات علمية عن عقار لمرض باركنسون

إعداد: د. أورن كوهين ود. شارون حسين ، عيادة باركنسون واضطرابات الحركة ، قسم الأعصاب ومركز علم الأعصاب ، مركز حاييم شيبا الطبي ، تل هشومير. 
المقدمة: 

في فبراير 2005 ، تمت الموافقة على عقار Azilect (rasagiline mesylate 1 mg مرة واحدة في اليوم) للاستخدام في الدول الأوروبية وإسرائيل ، ثمرة تطور إسرائيلي أصلي في مرضى باركنسون كعلاج وحيد (علاج منفرد) في المرضى الذين يعانون من مرض مبكر أو مشترك. مع أدوية أخرى لمرضى باركنسون في المراحل المتوسطة والمتقدمة ، صاحب طلب الموافقة في أوروبا والولايات المتحدة حملة دعائية أكدت أن هذا الدواء ، على عكس الأدوية الأخرى المستخدمة اليوم ، ليس له تأثير فقط على الأعراض. من المرض ، ولكن أيضًا له تأثير وقائي على الخلايا العصبية التي يمكن أن تبطئ أو توقف مسار المرض.

أفيد مؤخرًا أن إدارة الغذاء والدواء أبلغت "Teva" أن Agilect (الاسم الذي سيطلق عليه في أمريكا) الذي يُعطى مرة واحدة يوميًا يستحق الموافقة. الدواء الذي يحمل الاسم التجاري Azilect تمت الموافقة عليه مؤخرًا للاستخدام في إسرائيل ويتم تسويقه في الصيدليات ، ولكن لم يتم تضمينه بعد في سلة الخدمات الصحية ، وبالتالي لم يتم وصفه في هذه المرحلة من قبل صناديق التأمين الصحي. يتم تسويق Azilect حاليًا في إسرائيل وإنجلترا وألمانيا والنمسا والدول الاسكندنافية. سيتم تسويقه قريبًا في دول أوروبية أخرى أيضًا. الغرض من هذه المراجعة هو تقديم الدواء وتلخيص المعرفة الطبية المنشورة في الأدبيات الطبية حتى الآن.

مرض الشلل الرعاش 

ينتج مرض باركنسون عن موت الخلايا المنتجة للدوبامين في المادة السوداء لجذع الدماغ. نقص الدوبامين هو سبب المظاهر السريرية للمرض ، والتي تشمل الهزات ، وتيبس العضلات ، والبطء ، ومشاكل الوضعية.

هناك العديد من العوامل التي تساهم في تطور المرض وتشمل عوامل وراثية وخارجية. في السنوات الأخيرة ، تم تحديد العديد من الجينات التي تسبب فيها الطفرات تلك الحالات النادرة من مرض باركنسون العائلي ، وكذلك الجينات الأخرى المرتبطة بالميل إلى الإصابة بالمرض. تشمل العوامل الخارجية مجموعة متنوعة من السموم البيئية ، والتي سيتعرض لها الأشخاص الذين لديهم ملف وراثي معين خلال حياتهم ، وسوف يميلون إلى الإصابة بالمرض. تشمل الآليات المحتملة المشاركة في عمليات موت خلايا الدوبامين الإجهاد التأكسدي ، والسمية العصبية للجلوتامات ، وتعطيل وظيفة العضيات الخلوية المتعلقة بإنتاج الطاقة (الميتوكوندريا) ، وتعطيل الحفاظ على التوازن داخل الخلايا للكالسيوم أو الحديد ، أو تثبيط الخلية المبرمجة عمليات الموت (موت الخلايا المبرمج).

تعمل معظم الأدوية المستخدمة اليوم لعلاج مرض باركنسون على زيادة نشاط الدوبامين في الدماغ وبالتالي تحسين المظاهر السريرية الحركية للمرض. وهي تشمل مجموعة متنوعة من مستحضرات ليفودوبا ، ومنبهات الدوبامين ، ومستحضرات مضادات الكولين ، والمستحضرات المضادة للجلوتامات ، ومثبطات إنزيم إنزيم كاتيكول- O- ميثيل ترانسفيراز (COMT) ومثبطات إنزيم أحادي الأمين أوكسيديز من النوع ب (MAO-B.

وتجدر الإشارة إلى أنه حتى الآن ليس لدينا علاج ثبت بشكل قاطع قدرته على إبطاء العملية التي تؤدي إلى موت خلايا الدوبامين وبالتالي تغيير مسار المرض. هناك مستحضرات لها خصائص مضادة للأكسدة (فيتامينات E و C) ، مقويات الميتوكوندريا (أنزيم Q10) ، مضادات الغلوتامات (أمانتادين) وغيرها ، والتي من الناحية النظرية قد تحمي الخلايا العصبية (تسمى هذه الميزة بالحماية العصبية) ، ولكن قدرتها على التأثير أو الإبطاء لم يتم إثبات تدهور المرض بعد في تجارب سريرية موثوقة للغاية على البشر.

راساجيلين

مادة راساجيلين (N-propargyl-1- (R) aminoindan) ، هي مادة طورها فريق من الباحثين من التخنيون بقيادة البروفيسور موسى زعيم. يتشابه Rasagiline في تركيبته الكيميائية مع مركب السيليجيلين (دواء قديم ومقبول للاستخدام في مرض باركنسون ويعرف أيضًا باسم Yomax). مثل السيليجيلين ، يعتبر الراساجيلين مثبطًا فريدًا وغير قابل للانعكاس لإنزيم MAO-B الذي يكسر الدوبامين في العقد القاعدية (منطقة خلايا الدوبامين). وفقًا للاختبارات المعملية ، فإن كفاءة تثبيط الراساجيلين أعلى من 5-10 مرات من السيليجيلين ، وله ميزة أخرى - فهو لا يتحلل مثل السيليجيلين إلى أمفيتامين وهو منشط وميثامفيتامين. تم العثور على MAO-B في تركيز عالٍ في خلايا الدوبامين هناك يلعب دورًا مهمًا في استقلاب الدوبامين: فهو مسؤول عن أحد مسارات إطلاق الدوبامين.

الصورة رقم 1: التركيب الكيميائي لراساجيلين (N-propargyl-1- (R) aminoind)
Rasagiline كعلاج لمرض باركنسون

في المراحل المبكرة من التطور وقبل تجربته على البشر ، تم اختبار تأثير الراساجيلين على بقاء الخلايا العصبية في مزارع الأنسجة. وجد أن إضافة الراساجيلين إلى الثقافات الخلوية من أدمغة الإنسان وأدمغة الجرذان يحسن قابلية الخلايا المنتجة للدوبامين. في تجربة أخرى ، أظهروا أن إعطاء الراساجيلين للفئران والقرود التي تعرضت لسم عصبي يسبب متلازمة باركنسون (سم MPTP الخطير الذي تسبب في مرض خطير لمدمني المخدرات في الثمانينيات ومنذ ذلك الحين تم استخدامه لإنشاء نموذج. لمرض باركنسون في الحيوانات) أدى إلى انخفاض كبير في الأنسجة والتغيرات الكيميائية الحيوية والسلوكية للحيوانات.

التجارب البشرية

فحص الأمان: 

كانت المرحلة الأولى من التجارب البشرية هي اختبار سلامة استخدام الدواء. بعد إجراء الاختبارات على الأشخاص الأصحاء ، تم اختبار سلامة الدواء في عدد كبير من المرضى المصابين بمرض باركنسون في المراكز الطبية في إسرائيل وأوروبا والولايات المتحدة. في جميع الحالات ، ثبت أن العلاج كان جيد التحمل ، وكانت الآثار الجانبية قليلة ومماثلة لمجموعة الدواء الوهمي (مجموعة من المرضى الذين يشاركون في الدراسة ويتلقون أقراص demi-inbo لا تحتوي على دواء) و لم يلاحظ أي آثار جانبية خطيرة.

اختبار الفعالية عند مرضى المرض المبكر: 

كانت الخطوة التالية هي اختبار فعالية الدواء وتأثيره على الأعراض الحركية لمرض باركنسون. كانت تجربة كبيرة لاختبار فعالية وسلامة الدواء تجربة تسمى دراسة TEMPO. كانت هذه التجربة عبارة عن تجربة متعددة المراكز ، وعشوائية ، ومزدوجة التعمية ، وخاضعة للتحكم الوهمي ، حيث تم تجنيد 404 من مرضى باركنسون في المرحلة المبكرة. تم تقسيم المرضى بشكل عشوائي إلى مجموعات عولجت لمدة 26 أسبوعًا باستخدام الراساجيلين أو الدواء الوهمي. لوحظ تحسن ملحوظ في الوظيفة الحركية ونوعية الحياة في مجموعات المرضى الذين عولجوا بالعقار.

تم الانتهاء من دراستين كبيرتين عن الراساجيلين في المرضى الذين يعانون من أمراض أكثر تقدمًا وتقلبات حركية منذ حوالي عام وتم نشر نتائجهم في مجلات علمية مرموقة. في الدراستين ، LARGO ، التي شملت 687 مريضًا ، و PRESTO ، التي شارك فيها 472 مريضًا ، تم العثور على انخفاض كبير يعتمد على الجرعة في وقت التوقف اليومي في المرضى الذين عولجوا باستخدام الراساجيلين مقارنة بالمرضى الذين عولجوا بدواء وهمي. في إحدى الدراسات ، لوحظ تحسن أيضًا في مؤشرات أخرى مثل الوظيفة الحركية ومؤشر لأداء الأنشطة اليومية. كان الدواء جيد التحمل دون آثار جانبية خاصة.

من نتائج الدراسات المذكورة أعلاه ، يمكن معرفة أن الراساجيلين له تأثير مفيد على أعراض المرض. ومع ذلك ، فإن السؤال الذي يطرح نفسه هو ما إذا كان هذا التأثير ناتجًا عن زيادة نشاط الدوبامين ، كما هو الحال في الأدوية الأخرى ، أو ما إذا كان جزء على الأقل من التحسين السريري ناتجًا عن إبطاء عملية المرض الأساسية لموت خلايا الدوبامين. للإجابة على هذا السؤال ، تم إجراء دراسة نُشرت نتائجها مؤخرًا في المجلة المرموقة Archives of Neurology. تم تصميم هذه الدراسة ، التي كانت استمرارًا مباشرًا لدراسة TEMPO ، باستخدام طريقة البدء المتأخر. في rasagiline لمدة ستة أشهر أخرى.كان الافتراض أنه إذا كان للراسجيلين تأثير عرضي فقط ، فإن المرضى الذين عولجوا سابقًا بدواء وهمي و الآن مع راساجيلين سوف يتحسن إلى نفس مستوى المرضى الذين عولجوا بالراساجيلين في المقام الأول. المرضى الذين عولجوا بالراساجيلين من البداية ، لكنهم لن يصابوا به.أظهرت نتائج التجربة أن التدهور الحركي كان أبطأ بشكل ملحوظ في المرضى الذين عولجوا بالراساجيلين من البداية ، مما قد يشير إلى أن الراساجيلين له تأثير في التباطؤ. مسار المرض.

آلية العمل المقدرة: 

تثير الدراسات الموصوفة أعلاه احتمال أن يكون للدواء تأثير في إبطاء مسار مرض باركنسون. يبدو أن مثل هذا التأثير ، إذا كان موجودًا بالفعل ، لا يعتمد على قدرة الدواء على تثبيط إنزيم MAO-B ، وقد تم اقتراح عدة آليات لتفسيره ، بما في ذلك عمل البروتينات التي تحمي الخلية من منتجات الأكسدة الضارة ، مما يقلل من نشاط تحفيز الغلوتامات. تحسين بقاء الخلايا العصبية من خلال تشجيع تكوين المواد التي تساعد على تكاثر الخلايا ونموها أو تحسين الاتصال بين الخلايا.

أتطلع قدما:

أظهرت الاختبارات التي أجريت حتى الآن أن الراساجيلين له تأثير أعراض خفيف على مرضى باركنسون وفي هذا الصدد ربما لا يكون أفضل من الأدوية المتاحة حاليًا لعلاج المرض. ومع ذلك ، على الرغم من أن هذا لم يثبت بشكل قاطع ، فإن نتائج الدراسات تزيد من احتمال أن العلاج بالعقار يمكن أن يحمي الخلايا العصبية ويبطئ تقدم المرض. أيضًا ، لا يزال من السابق لأوانه تحديد ما إذا كان الدواء آمنًا بدرجة كافية نظرًا لعدم وجود تجارب كافية أجريت حتى الآن لاكتشاف الآثار الجانبية النادرة والخطيرة. سيتطلب ذلك متابعة ما بعد التسويق في عدد كبير من المرضى وبمرور الوقت.

ملخص: 

أظهر Rasagiline ، وهو مثبط قوي وانتقائي ولا رجعة فيه لـ MAO-B ، فعالية وأمان قصير المدى في علاج مرضى باركنسون المبكر ، وتشير نتائج التجارب إلى احتمال أن يكون الدواء فعالاً ليس فقط كعلاج للأعراض ، ولكن يمكن أن تؤثر أيضًا على مسار المرض. ومع ذلك ، لم يتم بعد إثبات هذا التأثير المحتمل بشكل لا لبس فيه ، وكذلك سلامة الدواء في العلاج طويل الأمد. التجارب في علاج عدد كبير من المرضى وبمرور الوقت ستكون قادرة على تقديم إجابات لهذه الأسئلة وتحديد مكان الدواء في استراتيجية العلاج المستقبلية للمرضى المصابين بمرض باركنسون.