Azilact - mésylate de rasagiline : informations scientifiques sur le médicament de la maladie de Parkinson

Par : Dr Oren Cohen et Dr Sharon Hassin, Clinique de la maladie de Parkinson et des troubles du mouvement, Département de neurologie et Centre de neurosciences, Centre médical Haim Sheba, Tel Hashomer. 
introduction: 

En février 2005, le médicament Azilect (mésylate de rasagiline 1 mg une fois par jour) a été approuvé pour une utilisation dans les pays européens et en Israël, fruit d'un développement israélien original chez les patients atteints de la maladie de Parkinson en monothérapie (traitement unique) chez les patients atteints d'une maladie précoce ou en association avec d'autres médicaments chez les patients atteints de la maladie de Parkinson à des stades intermédiaires et avancés La demande d'autorisation en Europe et aux États-Unis s'est accompagnée d'une campagne publicitaire, qui a souligné que ce médicament, contrairement aux autres médicaments utilisés aujourd'hui, n'a pas seulement un effet sur les symptômes de la maladie, mais aussi un effet protecteur sur les cellules nerveuses qui peut ralentir ou stopper l'évolution de la maladie.

Il a été récemment rapporté que la Food and Drug Administration a informé "Teva" que l'Agilect (le nom qui lui sera donné en Amérique) administré une fois par jour mérite l'approbation. Le médicament sous le nom commercial Azilect a été récemment homologué en Israël et est commercialisé en pharmacie, mais n'a pas encore été inclus dans le panier santé et n'est donc pas prescrit à ce stade par les caisses d'assurance maladie. Azilect est actuellement commercialisé en Israël et en Angleterre, en Allemagne, en Autriche et dans les pays scandinaves. Il sera bientôt commercialisé dans d'autres pays européens également. Le but de cette revue est de présenter le médicament et de résumer les connaissances médicales publiées dans la littérature médicale jusqu'à présent.

la maladie de Parkinson 

La maladie de Parkinson est causée par la mort des cellules productrices de dopamine dans la substantia nigra du tronc cérébral. Le manque de dopamine est à l'origine des manifestations cliniques de la maladie, qui comprennent des tremblements, une raideur musculaire, une lenteur et des problèmes posturaux.

De nombreux facteurs sont considérés comme contribuant au développement de la maladie et comprennent des facteurs héréditaires et externes. Ces dernières années, plusieurs gènes ont été identifiés dans lesquels des mutations provoquent ces rares cas de maladie de Parkinson familiale, ainsi que d'autres gènes associés à la tendance à développer la maladie. Les facteurs externes comprennent une variété de toxines environnementales, auxquelles les personnes ayant un certain profil génétique seront exposées au cours de leur vie, auront tendance à développer la maladie. Les mécanismes possibles impliqués dans les processus de mort des cellules dopaminergiques comprennent le stress oxydatif, la neurotoxicité du glutamate, la perturbation de la fonction des organites cellulaires liés à la production d'énergie (mitochondries), la perturbation du maintien de l'équilibre intracellulaire du calcium ou du fer, ou l'inhibition des cellules programmées. processus de mort (apoptose).

La plupart des médicaments utilisés aujourd'hui pour traiter la maladie de Parkinson augmentent l'activité dopaminergique dans le cerveau et améliorent ainsi les manifestations cliniques motrices de la maladie. Ils comprennent une variété de préparations de lévodopa, des agonistes dopaminergiques, des préparations anticholinergiques, des préparations antiglutamatergiques, des inhibiteurs de l'enzyme catéchol-O-méthyltransférase (COMT) et des inhibiteurs de l'enzyme monoamine oxydase de type B (MAO-B.

Il convient de noter qu'à ce jour, nous ne disposons pas d'un traitement dont il a été prouvé sans équivoque qu'il est capable de ralentir le processus qui conduit à la mort des cellules dopaminergiques et ainsi modifier le cours de la maladie. Il existe des préparations aux propriétés antioxydantes (vitamines E et C), des renforçateurs de mitochondries (coenzyme Q10), des antagonistes du glutamate (amantadine) et plus encore, qui peuvent théoriquement protéger les cellules nerveuses (cette caractéristique est appelée neuroprotection), mais leur capacité à affecter ou à ralentir la détérioration de la maladie n'a pas encore été prouvée dans des essais cliniques très fiables chez l'homme.

Rasagiline

La substance rasagiline (N-propargyl-1-(R) aminoindane), est une substance mise au point par une équipe de chercheurs du Technion dirigée par le professeur Moussa Zaim. La rasagiline est similaire dans sa structure chimique au composé sélégiline (un médicament ancien et accepté pour une utilisation dans la maladie de Parkinson et également connu sous le nom de Yomax). Comme la sélégiline, la rasagiline est également un inhibiteur unique et irréversible de l'enzyme MAO-B qui décompose la dopamine dans les ganglions de la base (la région des cellules dopaminergiques). Selon des tests de laboratoire, l'efficacité d'inhibition de la rasagiline est 5 à 10 fois supérieure à celle de la sélégiline, et elle présente un autre avantage : elle ne se décompose pas comme la sélégiline en amphétamine qui est un stimulant et en méthamphétamine. concentration élevée dans les cellules dopaminergiques Il joue un rôle important dans le métabolisme de la dopamine : il est responsable de l'une des voies de libération de la dopamine.

Image numéro 1 : Structure chimique de la Rasagiline (N-propargyl-1-(R) aminoind)
La rasagiline comme traitement de la maladie de Parkinson

Dans les premiers stades de développement et avant qu'elle ne soit essayée chez l'homme, l'effet de la rasagiline sur la survie des cellules nerveuses dans des cultures tissulaires a été testé. Il a été constaté que l'ajout de rasagiline à des cultures cellulaires de cerveaux de fœtus humains et de rats améliore la viabilité des cellules productrices de dopamine. Dans une autre expérience, ils ont montré que l'administration de rasagiline à des souris et des singes exposés à une neurotoxine qui crée le syndrome de Parkinson (la dangereuse toxine MPTP qui a causé une maladie grave chez les toxicomanes dans les années 80 et a depuis été utilisée pour créer un modèle pour la maladie de Parkinson chez les animaux) a entraîné une diminution significative des modifications tissulaires, biochimiques et comportementales des animaux.

Expériences humaines

Contrôle de sécurité: 

La première étape des essais sur l'homme consistait à tester l'innocuité de l'utilisation du médicament. Après avoir été testé sur des sujets sains, l'innocuité du médicament a été testée sur un grand nombre de patients atteints de la maladie de Parkinson dans des centres médicaux en Israël, en Europe et aux États-Unis. Dans tous les cas, il a été prouvé que le traitement était bien toléré, les effets secondaires étaient peu nombreux et similaires au groupe placebo (un groupe de patients qui participent à l'étude et reçoivent une pilule demi-inbo qui ne contient pas de médicament) et aucun effet secondaire grave n'a été observé.

Test d'efficacité chez les patients atteints d'une maladie précoce : 

L'étape suivante consistait à tester l'efficacité du médicament et son effet sur les symptômes moteurs de la maladie de Parkinson. Une grande expérience pour tester l'efficacité et la sécurité du médicament était une expérience appelée l'étude TEMPO. Cet essai était un essai multicentrique, randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo dans lequel 404 patients atteints de la maladie de Parkinson à un stade précoce ont été recrutés. Les patients ont été répartis au hasard en groupes traités pendant 26 semaines par la rasagiline ou un placebo. Une nette amélioration de la fonction motrice et de la qualité de vie a été observée dans les groupes de patients traités avec le médicament.

Deux grandes études sur la rasagiline chez des patients présentant une maladie plus avancée et des fluctuations motrices ont été achevées il y a environ un an et leurs résultats ont été publiés dans des revues scientifiques prestigieuses. Dans les deux études LARGO, qui incluaient 687 patients, et PRESTO, auxquelles 472 patients ont participé, une réduction dose-dépendante significative du temps OFF quotidien a été retrouvée chez les patients traités par rasagiline par rapport aux patients traités par placebo. Dans l'une des études, une amélioration a également été observée dans d'autres indices tels que la fonction motrice et un indice d'exécution des activités quotidiennes. Le médicament a été bien toléré sans effets secondaires particuliers.

D'après les résultats des études décrites ci-dessus, on peut apprendre que la rasagiline a un effet bénéfique sur les symptômes de la maladie. Cependant, la question se pose de savoir si cet effet est le résultat d'une augmentation de l'activité dopaminergique, comme dans d'autres médicaments, ou si au moins une partie de l'amélioration clinique résulte du ralentissement du processus pathologique de base de la mort des cellules dopaminergiques. Afin de répondre à cette question, une étude a été réalisée, dont les résultats ont été récemment publiés dans la prestigieuse revue Archives of Neurology. Cette étude, qui s'inscrivait dans la continuité directe de l'étude TEMPO, a été conçue selon la méthode du départ différé en rasagiline pendant encore XNUMX mois.L'hypothèse était que si la rasagiline n'avait qu'un effet symptomatique, alors les patients qui étaient préalablement traités par placebo et maintenant avec la rasagiline s'améliorera au même niveau que les patients qui ont été traités avec la rasagiline en premier lieu Si, d'autre part, la rasagiline a un effet sur l'évolution de la maladie Le mouvement d'amélioration chez ces patients est parallèle à celui de la les patients traités par la rasagiline depuis le début, mais ne l'infecteront pas Les résultats de l'expérience ont montré que la détérioration motrice était significativement plus lente chez les patients traités par la rasagiline depuis le début, ce qui pourrait indiquer que la rasagiline a un effet de ralentissement l'évolution de la maladie.

Mécanisme d'action estimé : 

Les études décrites ci-dessus soulèvent la possibilité que le médicament puisse avoir un effet sur le ralentissement de l'évolution de la maladie de Parkinson. Il semble qu'un tel effet, s'il existe, ne dépende pas de la capacité du médicament à inhiber l'enzyme MAO-B, et plusieurs mécanismes ont été proposés pour l'expliquer, notamment l'action de protéines qui protègent la cellule des produits d'oxydation nocifs. , réduisant l'activité stimulante du glutamate. Améliorer la survie des cellules nerveuses en encourageant la création de substances qui aident à la prolifération et à la croissance des cellules ou en améliorant la communication entre les cellules.

Regarder vers l'avant:

Les tests effectués jusqu'à présent montrent que la rasagiline a un léger effet symptomatique chez les patients atteints de la maladie de Parkinson et, à cet égard, elle n'est probablement pas supérieure aux médicaments actuellement disponibles pour le traitement de la maladie. Cependant, bien que cela n'ait pas été prouvé sans équivoque, les résultats des études soulèvent la possibilité que le traitement avec le médicament puisse protéger les cellules nerveuses et ralentir la progression de la maladie. De plus, il est encore trop tôt pour déterminer si le médicament est suffisamment sûr, car il n'y a pas suffisamment d'essais effectués jusqu'à présent pour détecter des effets secondaires rares mais graves. Cela nécessitera un suivi post-commercialisation chez un grand nombre de patients et dans le temps.

Résumé: 

La rasagiline, un inhibiteur puissant, sélectif et irréversible de la MAO-B, a démontré son efficacité et son innocuité à court terme dans le traitement des patients atteints de la maladie de Parkinson au stade précoce, et les résultats d'expériences indiquent la possibilité que le médicament soit efficace non seulement en tant que traitement symptomatique, mais peut aussi influencer l'évolution de la maladie. Cependant, cet effet possible n'a pas encore été prouvé sans équivoque, de même que l'innocuité du médicament dans le traitement à long terme. Des expérimentations dans le traitement d'un grand nombre de patients et dans la durée pourront apporter des réponses à ces questions et déterminer la place du médicament dans la future stratégie de traitement des patients atteints de la maladie de Parkinson.